原料藥（又稱醫藥中間體，API）生產的特點是工藝過程長，反應步驟多，涉及物料符性差異大。在原料藥生產中，大量用到易燃易爆的有機溶劑，同時有些原料、中間體和成品又具有一定的毒性、腐蝕性、揮發性、刺激性等，因此原料藥生產的工藝控制水平直接影響到了生產環境的控制。生產過程中采用密閉工藝和屏障/隔離/限制等措施，可大大降低環境控制的要求，反之，將大大增加HVAC系統的成本，用于將生產環境控制在可接受的水平。
一、生產環境凈化要求
（一）非無菌原料藥
中國GMP“附錄2原料藥”規定非無菌原料藥精制、干燥、包裝等生產操作的暴露環境應按照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適宜的微生物監控措施。
（二）無菌原料藥
采用非隔離器的傳統無菌生產工藝(未采用*密閉系統)生產的非最終滅菌的無菌原料藥各種操作的生產級別劃分示例，但不是必須或wei一的要求。
1、B級背景下的*或隔離器內進行的操作
①無菌原料藥暴露的環境，如出箱、分裝、取樣，壓蓋、加晶種、多組分混合(開桶，上料)等。
②接觸無菌原料藥的內包材或其它物品滅菌后的暴露環境，包括其轉運過程，因此常常會用到可移動的層流。
③無菌連接。
④未密封的無菌產品或滅菌后可能接觸產品、內包材/接觸產品的設備內表面物品的轉運、儲存環境，除非在*密閉的條件下，產品和物品不能保存在B級環境下。
2、B級區
采用傳統無菌工藝(非隔離器/*密閉系統工藝)生產的非最終滅菌的無菌原料藥在密封系統下進行的無菌結晶、過能、洗滌、干燥、混粉等操作的背景環境。
3、D/C級下的局部層流(推薦但非必須)
①無菌原料藥內包材或其它需滅菌后進人無菌室的物品，如接觸無菌原料藥的物品滅菌前精洗后的暴露環境。
②B級區下使用的無菌服清洗后的凈化與整理環境；待滅菌的接觸無菌產品的設備滅菌前的最終清洗后滅菌前的暴露環境。
4、C級區
①無菌原料藥配料的環境。
②從D級到B級區的緩沖。
③低風險可最終滅菌的無菌原料藥的分裝。
5、D級區
①從一般區到C級的緩沖(非必須)。
②無菌隔離器的背景環境。
③無菌服的清洗、內包材等器具、用具的清洗環境等。
（三）特殊工藝操作
某些特殊的工藝操作，如原料或中同體的稱量和配制，其產生的粉塵或氣體可能會產生交叉污染，同時會對操作人員產生風險。當這些產品及其組分暴露在房間中時，可通過將房間氣流從操作員一側吹向產品一側以降低對人員的影響，但此時產品會受到污染威脅。為此有必要向操作者提供特殊的防護工作服，或設置工作站，使得產品和操作員之間不會通過氣流方式互相接觸。
空氣過濾必須滿足產品要求。一些最終產品的分裝必須在設有高效過濾器的單向流柜中進行，在這樣的操作柜中，氣流向下越過操作者和產品，離開工作站，朝房間后部流動。必須對操作中潛在的交叉污染進行評估并采用密閉的分配操作，以降低物料受保護的等級。
如果房間空氣用于干燥或冷卻暴露的產品，該房間應被視為生產設施的一部分必須和其它一些有產品暴露的房間一樣，確定關鍵的控制參數。非水性產品(含有溶劑)的敞開干操方式會增加人員暴露于危害環境中的風險，同時這種干燥方式也會使生產環境受到影響(溶劑蒸氣會散發到空間)。采用屏障或隔離裝置，例如手套箱或手套袋等，可以減少工藝所暴露的環境，并且還能大大減小HVAC系統的規模和成本。對于需要三級保護的高危險產品而言，當進行一系列操作比如從烘箱向桶或粉碎機裝卸料時，所處的房間必須是潔凈的且與相鄰房間保持負壓。如上述產品及其操作采用密閉工藝，產品不會暴露，則生產環境的HVAC系統可按一級保護等級進行設計，同時工作者的個人保護裝備需求也可減少。在采用屏障或隔離操作技術時，也要考慮到密封隔離系統失靈的風險，并有相應的應急措施。
二、穿越不同級別前的處理
1、一般區進出B級區
從一般區進人B級區的人流物流通道可設有D-C-B的潔凈級別梯度，這種情況下人流物流通道上的D/C、C/B級的房間之間不需要另外再設緩沖間，因較低級別本身已經是較高級別的緩沖間。大宗無菌原料藥從無菌區傳出可通過傳遞窗(B/C或B/D) 進行，也可有單獨的物料傳出通道。傳遞窗或消毒室應具備互鎖功能。考慮到人的污染風險最大，故無菌原料藥的人流設計最好能進、出通道分開。
2、B級區進入*區
設備、工具、物品或操作員工的手從B級區進入*區前，應先用消毒劑對物品外表面或手套進行消毒。
3、物品轉運
無菌原料藥、接觸無菌原料藥的內包材或其他物品滅菌后的轉運過程，不能采用密閉容器的，常常會用到可移動的層流車和滅菌器或其它層流進行有效對接，以保證其始終在*保護下，盡量防止出現未密封的情況下需要層流保護的滅菌后物品從*到B級，再從B級到*的情況。
三、潔凈車間參數的控制
潔凈區(室)參數會對產品和物料產生影響，這些參數包括溫度、濕度和懸浮粒子。房間壓差也是一個重要參數，它被用來維持兩個空間之間的氣流方向，避免懸浮粒子的污染，有時也可采用氣鎖來對污染物進行充分的隔離。而微生物對于某些醫藥中間體而言也是一個重要的指標。如果潔凈室需要最小量的空氣來維持房間的潔凈度，那么房間送風量也是一個重要的參數。
1、溫度
對于開放式和封閉式的操作，房間溫度是關鍵參數。大多數的中間體和/或原料藥組分、產品、物料和工藝都能承受較大的溫度范圍。然而，隨著暴露時間的增加，溫度范圍可能減小。
比如，在典型的取樣操作過程中，較大工藝罐中所含的物料溫度不會有可察覺的變化。如果產品或物料需要儲存或暴露相當長的一段時間(例如從烘箱中取出后進行粉碎的過程)，那么房間溫度和濕度對于中間體/原料藥的影響可能是重大的。如果房間溫度是關鍵的參數。那么房間溫度的監控、記錄和報警系統必須調試并驗證。控制溫度的系統必須經過調試，而且需要在房間中標定高溫點和低溫點的位置。如果房間溫度不是產品的重要參數，那么通常控制房間溫度是用來保證房間內人員的舒適度。一般對于穿著標準工作服的人員，舒適的溫度條件是20～25C，對干穿著有特別包覆工作服的人員，適宜的溫度是18～26C。
2、相對濕度
房間相對濕度、露點或絕對含濕量會影響暴露在環境中的中間體或產品。這些中間體或產品對空氣濕度很敏感。相對濕度對于含水產品的影響可以忽略，但液態產品在低濕房間內經過一段時間會失掉水分。通常對暴露在環境中的濕度敏感產品要求相對濕度控制在30%～50%，但是對于一些有特別低濕度要求的產品，房間的濕度參數會更低。
如果房間相對濕度、露點或絕對含濕量是關鍵參數，那么監控、記錄和報警房間濕度、露點或絕對含濕量這些參數的系統必須調試并驗證。控制濕度、露點和水分的系統也必須調試。如果房間相對濕度不是重要參數，那么相對濕度的控制只要確保房間內人員的舒適和安全即可。一般的舒適條件是對于穿著標準工作服的人員，相對濕度為30%～60%；對于穿著有特別包覆工作服的人員，相對濕度為30%～50%。相對濕度控制系統必須經過調試合格。由于蒸汽能抑制微生物的生長，因而被推薦用于加濕。
3、懸浮粒子
懸浮粒子必須得到控制，以防止來自室內外設施的污染和交叉污染。在空氣處理系統中，必須對過速設備進行評估，以確保對室外顆粒具有足夠的過濾作用。在循環系統中，也必須評估空氣過濾設備，防止室內常規顆粒和產品間的交叉污染。如果同一個場合有多個品種生產，為了避免和降低交叉污墊，必須對HVAC系統進行風險評估，以確定是否可以利用回風。
空氣潔凈度的要求取決于最終的產品劑型。如果最后的原料藥暴露在房間中，那么房間懸浮粒子的級別必須和下一個生產步驟中暴露的產品所要求的生產場所的級別相一致。對于原料藥生產來說，必須根據工藝過程和物料特性，通過風險評估來確定產品的保護等級。保護等級一旦確定，那么相應的環境條件，包括房間空氣質量、房間裝修標準、可清潔性、進入/離開程序、控制和隔離措施等也就得到了確定。
國際制藥工程協會(ISPE)將原料藥生產劃分為三個保護等級：
①一級保護：普通；
②二級保護：防護；
③三級保護：控制。
一級保護適用于封閉的工藝過程，原料、中間體和產品本身不會散發到環境中，同時外界的污染物也不會進入整個生產過程。整個工廠/車間處于良好的運行狀態，設備、閥門、管道、儀表運行正常。在這種情況下，生產過程和產品本身對環境沒有特殊要求。
二級和三級保護等級的空氣過濾系統主要是用來保護產品的，因此系統需要經過調試和驗證。
4、房間相對壓力
不同區域之間流動的風速、風量或風向，能起到防止懸浮粒子污染和產品交叉污染的作用。送風量和回風量的差異決定了進出區域的風量和風向。確定正確的送風量和回風量，監控這些風量的穩定性，可用于確保滿足房間相對壓力。
房間相對壓力的變化和縫隙(門底、墻孔等)數量有關，并且會影響區域之間的風速、風量和風向。房間相對壓力可用于防止懸浮粒子在區域之間的遷移，保護設施不受外部非控制區域的污染。因此HVAC系統設計可將房間相對壓力作為關鍵的參數來測量和監控，替代風量測量和監控。
GMP規定潔凈區與非潔凈區之間、不同等級潔凈區之間的壓差應不低于10Pa。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間應保持適當的壓差梯度(除無菌產品外，美國cGMP對一般的API生產場所沒有相對壓力的要求)。生產場所的門關閉情況下，不同關鍵區域間的房間相對壓力應該被明確的定為正壓或負壓。一般相對壓差值在5～10Pa范圍內。低于5Pa難以控制，高于10Pa會增加HVAC系統和設施的成本，也不會對污染控制產生更好的作用。
5、換氣次數
進出藥品生產區域的風量必須基于以下要求：
①冷卻
②加熱
③相對濕度
④房間壓力
⑤粒子控制
⑥稀釋通風
⑦不良情況發生時的自凈
⑧非GMP法規
這些因素通常要求每小時換氣次數在5～25次（估值）之間，在某些場合，一些特殊的工藝過程會需要更多的換氣次數。
四、凈化措施
1、危險環境的通風
在原料藥設施場所中的易燃易爆和可燃物料，對建筑物和人員都有危險。懸浮易燃物會導致十分巨大的空氣處理量，增加運行成本，并使工作人員出現健康問題。懸浮物料落在衣服和皮膚上，還會增加交叉污染的概率，因此：
①含有可燃氣體或者多相混合物(低于較低爆炸極限的可燃氣體和灰塵的混合物)的房間空氣不建議循環。
②儲存或暴露有易燃物料的房間，通常采用直流風空氣系統。在有易ran氣體暴露的地點，建議使用局部排風。
2、空氣系統
從一個工藝生產區向另一個工藝生產區域循環未經過濾或過濾不充分的空氣，會增加產品污染和交叉污染的可能性。空氣未經適當的過濾、局部捕捉和控制而進行循環會增加空氣中顆粒物、易燃物或有毒物的濃度。當采用回風循環方式可行和經濟合理時，必須評估混合回風氣流發生交叉污染的潛在性。
（1）設備布置
室外空氣吸入口與HVAC排風機房或工藝排風口的距離是建筑布置和設計的主要因素。排風和排風口(包括工藝系統排氣)必須遠離吸風口，并且盡可能高，以減小交叉污染的潛在性。當不可行時，可采用增加送排風過濾、氣體洗滌或提高排風速率等方法。
由于排風會對周邊環境造成污染，因此必須對其進行處理。通過良好的工程化、排風源頭的控制、屏障隔離和就地排風罩的使用、封閉的工藝操作等，可以降低和減少受污染的排風量，并獲得生命周期成本優勢。
如果生產多種產品，必須進行風險評估，使交叉污染的潛在性最小化，來決定是否允許使用循環送風。
（2）空氣系統的運行
在非工藝生產期間時，以下情況應該考慮減少或關閉空氣系統：
①對于廠區的其它部分，不會對壓力造成不良的影響。
②不影響交叉污染。
③不影響該區域或其它區域產品的關鍵參數。
④當HVAC系統關閉時，服務的區域不會有溶劑蒸氣或其它有害物質的釋放。
⑤考慮到了cGMP和安全的風險。
3、風道系統
當不同房間壓力關系確定，風道長時間承壓，會增加泄漏，應該在耗資加固管道系統及由此節約的能耗兩者之間進行比較和評估。如房間壓力是關鍵參數，應采用牢固密封，并對風管進行壓力測試。
（1）風道系統的基本要求
①送風管材料很多，但其清潔方法不能破壞內外表面。
②油漆過的風管表面不能位于暴露的產品附近；耐腐蝕的風管段應該帶管內的濕度調節器，減小由空氣污染引起的腐蝕。
③去濕盤管必須有防腐蝕集水盤，且排水良好，減少對產品腐蝕、霉菌或細菌對中間體和/或APIs的影響。
④在有送回風管服務的產品區域，應該避免采用可滲入的或纖維狀的風管內襯和消聲器，因為它們可能成為微生物的生長區并產生顆粒。如果要求使用消聲器，它們必須易清潔易安裝，采用不可滲入、不易破碎的材料。
（2）風道系統的安裝
在初次安裝中，風道系統必須潔凈安裝或在線清潔。如果有充分的過濾保護，送風管的進一步定期清潔通常并不要求。但必須有充足的檢修通道，保證風管的潔凈度能夠被定期評估。風道系統應設計除塵系統，且除塵系統還必須在系統失效時防止對產品及其生產區系統的污染。例如，當除塵系統支管直接連接至設備時，連接支管的設計必須考慮到當除塵系統失效時，除塵系統內的粉塵不會直接回流至工藝設備內。風管的布置必須防止冷凝液體反流至工藝設備中。風管外部應該考慮保溫，使冷凝液量最小。
（3）危險環境的排風
有毒或高危害化合物等有害生產區域的排風必須考慮過濾。此時過濾器應該盡量靠近操作區，最好位于房間內，這樣能防止危害物隨排風管擴散。對過濾器的更換維護程序必須經過確認，以免危及環境或對操作人員產生危害。
五、典型HVAC系統
下面三個圖分別表示了三種不同的HVAC系統配置示意圖，三個典型的示例圖中，每個生產區域都送人空氣以防止生產場所中的粒子的集聚和煙霧的排放，同時送風也要考慮到對產品質量的影響。在某些情況下，對于一些暴露產品的操作，還需設置前室以給子適當的保護。
1、直流式集中空調系統

此圖所示為一個室外空氣的中央AHU系統，它可用于單一產品和多產品的設施。此配置提供了一個高等級的防止交叉污染的可能性。因為空氣不循環，直流式集中空調系統對過濾的要求較少，所以通常可以用低效率的過濾器，但是通常運行成本是最高的，安裝成本中等。
2、集中回風空調系統

此圖所示為一個利用回風的中央空調系統，它適合于單一產品的生產設施。然而，如果可以提供適當的過濾措施以防止產品通過氣流循環而產生交叉污染，則該系統也可用于多產品的生產。
由于采用了回風，因此新風量減少了，這樣也減弱了通過新風來處理房間空氣稀釋的能力。此時必須注意回風中可燃氣體的含量。解決的方法之一是將可燃氣體探測器放置于HVAC風管系統中，或設置在可燃氣體集中暴露的區域。根據可燃氣體探測器檢測結果，判斷回風是否需要直接排放。另一種方法是將可能有可燃氣體產生的生產區域的空氣全部排放至室外，而不利用回風。有些國家的建筑防火規范明確規定含有可燃氣體的生產區域的空氣不能采用回風，必須強制排放，此時用到此類物質的所有生產區域都必須采用直流風。
集中回風空調系統，通常從多產品區域回風，該系統安裝成本和運行成本低，但較難防止交叉污染，因此要有zui嚴格的過濾要求。
3、專用回風型AHU系統

此圖所示為新風和回風混合使用的空氣系統，以及分別用于單一產品的多個回風空氣系統。此配置通常更適用于多產品設施，但同時也可用于有不同溫度、相對濕度或空氣潔凈度需求的地方；或者用于同時有可燃和不可燃物使用的區域。在一個多產品設施中，每一個回風空氣AHU都用于單一產品，回風空氣不會和其它產品區域相混合，這在很高程度上防止了交叉污染，并且通常可以使用較低效率的過濾器。然而，在多品種生產區采用回風設計時，應該考慮各種因素的影響，如使用更高效率的過濾器，更便捷安全的過濾器更換方式，以及滿足清潔要求等，以便有效的防止不兼容產品間的交叉污染。
專用回風型AHU系統(對于多產品區域)通常運行成本低，對過濾要求較低，但通常總安裝成本是最高的。